各有关单位：
我中心作为第二完成单位参与完成的“肿瘤外泌体负载树突状细胞疫苗治疗胰腺癌的机制和疗效”项目拟申报“2020年度厦门市科学技术奖”。我中心胡天惠为该项目的第二完成人。
按照《厦门市科学技术奖励委员会办公室关于组织开展2020年度厦门市科学技术奖申报工作的通知》规定和要求，我中心对该项目基本情况进行公示（详见附件），公示时间为2020年10月15日至2020年10月19日。
各单位或个人对该推荐项目的有关意见，可在2020年10月19日前以书面实名形式向我中心反映，并提供必要证明材料。反映情况要坚持实事求是，具体详实，便于调查核实。
特此公示。
联 系 人：邓雅斌
联系电话：2183380
电子邮件：xdyxyky@126.com
公示材料-肿瘤外泌体负载树突状细胞疫苗治疗胰腺癌的机制和疗效
厦门大学抗癌研究中心
2020年10月15日
肖莉-厦门市科技奖申请
项目名称：肿瘤外泌体负载树突状细胞疫苗治疗胰腺癌的机制和疗效
项目简介：
项目所属科学技术领域、主要内容、特点及应用推广情况： 本项目在 2015 年启动时的立项背景基于当时的研究进展如下： 胰腺癌由于其进展快、容易发生早期转移及放化疗抵抗，成为消化道肿瘤中预后最差的肿瘤之一，5 年生存率低于 5%。胰腺癌在全球的发病率呈逐年增高的趋势，目前为第四大致死性肿瘤。预计至 2030 年，胰腺癌将上升为第二大致死性肿瘤。胰腺癌的高发病率和高死亡率迫切需要新的治疗方法。胰腺癌的免疫治疗疗效确切，且没有传统治疗（放疗和化疗等）的毒副反应。既往 20 年的树突状细胞（DC）疫苗在多种类型肿瘤的临床前研究和临床研究证实其为一种安全、有效、耐受性好，且具有生存获益的免疫治疗，其有希望成为胰腺癌的重要治疗方法。然而，由于复杂的胰腺癌间质反应及多种免疫逃逸机制， 现有 DC 疫苗的疗效并不令人满意。因此，研究新型有效的 DC 疫苗、探索 DC 疫苗和其它抗肿瘤治疗的联合治疗模式和作用机制，以提高胰腺癌的整体治疗疗效和胰腺癌的生存率。故本研究具有重要的临床意义和社会经济学价值。外泌体（Exosomes）是细胞间重要的信息传递者，肿瘤外泌体（tumor exosome-TEX）同时携带了免疫刺激分子和免疫抑制分子，其既发挥抗肿瘤的免疫作用，又促进肿瘤免疫逃逸。我们的前期实验结果支持 TEX 负载的 DC 疫苗有明确的抗肿瘤疗效和延长生存率。由于胰腺癌特有的免疫抑制环境和难于被免疫系统攻击的特点，我们需要探索负载 TEX 的 DC 疫苗的治疗机制以及研究如何进一步处理胰腺癌和胰腺癌 TEX 的免疫抑制。 本研究通过小鼠胰腺癌模型体内研究探讨了DC-TEX 疫苗在胰腺癌的治疗疗效和机制，探索如何通过联合其它细胞毒药物和靶向药物调节胰腺癌的免疫微环境以增强 DC-TEX 疫苗的治疗效果。具体研究内容与成果有：1) 定义胰腺癌 TEX 的分子特征，明确 TEX 可以作为 DC 的负载抗原。2) 定义胰腺癌 TEX 负载 DC 后其相关免疫分子特征。3) 研究 DC-TEX 和各种免疫细胞（T 细胞，NK 细胞, 巨噬细胞 ，B 细胞以及 MDSC 细胞）的相互作用和机制。4) 研究小鼠原位胰腺癌模型肿瘤间质的免疫微环境特征及其肿瘤转移特点。5) DC-TEX 疫苗治疗小鼠胰腺癌术后辅助治疗模型的疗效。6) 分别探索 ATRA(全反式维甲酸)、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 Sunitinib (舒尼替尼)以及 GEM(吉西他滨)对小鼠原位胰腺癌模型免疫微环境的影响和机制，以及它们联合 DC-TEX 疫苗的疗效。 该研究表明 TEX 可以作为 DC 的负载抗原，且 DC-TEX 疫苗疗效优于细胞毒性药物且延长胰腺癌生存期。 然而在两者联合治疗的模式下，细胞毒性药物通过调节胰腺癌特征性的免疫微环境，支持DC-TEX 疫苗突破免疫屏障而提升其免疫治疗疗效，这种新型疫苗应用于临床有望提升胰腺癌的治愈率。
主要完成单位：厦门大学附属中山医院
厦门大学抗癌研究中心
主要完成人及其贡献
肖莉;胡天惠;王馨;张益琴。
(一) 第一完成人肖莉的创造性贡献：
肖莉为项目的主要完成和贡献人，包括课题的设计，实施和论文总结等，为发表论文的第一作者。
1) 理论创新：分离和定义 PDCA-TEX 的分子特征，研究 DC 结合、摄取和呈递 TEX的机制，研究 TEX 呈递肿瘤相关抗原所诱导的免疫反应和免疫抑制调节机制；
2) 应用创新：摸索合适的化疗和靶向治疗联合 DC-TEX 疫苗联合治疗模式（重点在于摸索联合模式中，靶向治疗和化疗药物的合适剂量以及与疫苗免疫治疗的时间顺序等，以进一步提高疗效和生存获益）。
(二) 胡天惠教授对该研究的总体贡献：
1) 总体的实验方案的设计
2) 实验结果的质量控制具体在以下几个研究环节：
定义胰腺癌肿瘤外泌体的分子特征，明确胰腺癌外泌体可以作为 DC 的负载抗原，明确 DC-TEX 疫苗制备的可行性；定义胰腺癌 TEX 负载 DC 后其相关免疫分子特征；研究 DC-TEX 和各种免疫微环境里的不同亚群的相互作用和机制；研究小鼠原位胰腺癌模型肿瘤间质的免疫微环境特征及其肿瘤转移特点。
(三) 王馨主任医师对该研究的总体贡献：
临床前研究课题部分的设计和研究
1) 临床前研究胰腺癌化疗对胰腺癌间质的损伤机制明确吉西他滨对胰腺癌间质的损伤机制和免疫细胞的募集影响，包括间质的功能蛋白分子标记、血管和淋巴管形成标记、白细胞的浸润和肿瘤内 T 细胞募集的差异。
2) 摸索合适的化疗-吉西他滨联合 DC-TEX 疫苗联合治疗模式我们进开展体内实验研究吉西他滨和 DC-TEX 疫苗在联合治疗中的合理治疗模式（重点在于摸索联合治疗中化疗药物的合适剂量以及两种治疗的时间顺序）。不同的治疗模式的吉西他滨使用剂量每周递增剂量的模式，评估哪种治疗模式能够更好地控制免疫抑制反应，而对免疫活性细胞的影响更小。
(四) 张益琴主治医师对本研究贡献如下：
临床前研究的研究方案的实施和结果分析：评价 DC-TEX 疫苗联合ATRA、小分子靶向药物舒尼替尼、化疗药物吉西他滨的治疗疗效；2.通过体内实验评价这种合理模式的治疗疗效。对原位移植瘤成瘤的 C57BL6 胰腺癌小鼠开展不同类型的治疗，对比空白对照组、DC-TEX 疫苗治疗组、化疗组、分子靶向治疗组和 DC-TEX+联合不同治疗药物的联合治疗组的治疗疗效。疗效的评估指标：原位肿瘤和转移瘤的生长情况、总生存期等。
主要知识产权证明目录
1) XiaoL#, ErbU, ZhaoK, Hackert T, Zöller M*. Efficacy of vaccination with tumor-exosome loaded dendritic cells combined with cytotoxic drug treatment in pancreatic cancer [J]. Oncoimmunology. 2017 Apr 20 ;6(6):e1319044.doi:10.1080/2162402X.20 17.1319044. (JCR期刊分区医学一区，影响因子：7.719)
2) Ulrike Erb#, Kun Zhao, Zhe Wang, Li Xiao, Margot Zoller*.Murine and human pancreatic tumor exosome recovery in mouse serum: Diagnostic and prognostic potential and target cell delivery[J]. Cancer Letters. 2017 June 3;403:1-12. (JCR期刊分区医学二区，影响因子：6.375)
推广应用情况等
1) 本研究的理论成果发表 JCR 分区一区和二区论文各一篇，主要的研究结果被引用 25 次，对其它的国际相关的研究具有参考和启发的价值。
2) 研究成果可以转化并应用于临床，以提高胰腺癌的整体治疗疗效和胰腺癌患者的生存率，具有重要的临床意义和社会经济学价值。本研究所阐述的DC-TEX 治疗机制和疗效评价，将使 DC-TEX 可能成为一种新型胰腺癌疫苗，研究的相关机制可作为临床优化疫苗的理论基础。本课题研究 DC-TEX 疫苗联合化疗的治疗模式和机制，可指导临床进一步探索患者血清的肿瘤外泌体外负载患者自身的树突状细胞，以减轻化疗的免疫反应，增强治疗疗效。
3) 目前该项目后续的转化项目在国际合作方欧洲胰腺癌中心及德国海德堡大学附属医院进行临床研究。
4）该研究相关成果已经于2017年6月起应用于华中科技大学同济医院进行胰腺癌治疗的临床前和临床研究。研究显示与对照组相比，使用DC-TEX治疗可降低胰腺癌术后复发率，延长DFS时间；其和化疗联合应用，可增强治疗疗效；具有良好的社会效益和经济效益。
5）完成人回国后继续以研究基础申请拓展研究项目，获得福建省自然科学基金项目和厦门市留学人才优秀类项目资助。
